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世界首例!北大教授以基因编辑干细胞治疗艾滋病和白血病

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世界首例!北京大学教授利用基因编辑干细胞治疗艾滋病和白血病

根据北京大学微信公众号,近日,北京大学-清华大学生命科学联合中心邓鸿魁研究组、解放军总医院第五医学中心胡琛研究组和首都医科大学附属北京佑安医院吴昊研究组合作。《新英格兰医学杂志》(《新英格兰医学杂志》)发表了一篇题为《利用CRISPR基因编辑的成体造血干细胞在患有艾滋病合并急性淋巴细胞白血病患者中的长期重建》 (Crispr编辑的艾滋病毒和急性淋巴细胞白血病患者干细胞)的研究论文,标志着世界上第一例通过中国科学家完成的基因编辑干细胞治疗艾滋病和白血病患者的案例!

邓鸿魁的研究小组对使用基因编辑技术对白血病、艾滋病和其他血液系统相关疾病的临床治疗持谨慎乐观的态度。未来的研究领域将集中于基因编辑效率和临床应用安全性。

艾滋病毒“精确地指导”免疫系统

自20世纪80年代以来,艾滋病已经造成了重大的公共卫生和社会问题。这是一种使人变得苍白的病毒性传染病。艾滋病毒可以通过破坏T细胞来削弱人体对感染和癌症的防御功能。大多数病人死于严重感染和癌症。

艾滋病已经成为人类健康的“杀手”,因为艾滋病毒能够识别并摧毁人类的T细胞。病毒如何“识别”T细胞?不是因为它是“可见的”,而是因为在T细胞表面存在“特异性受体”。

1996年,艾滋病研究领域取得了里程碑式的进展:发现了侵入t细胞的艾滋病毒的主要共受体CCR5(邓鸿逵教授是主要发现者之一)。艾滋病病毒表面的某一种蛋白质会与CD4阳性T细胞表面的受体结合,在CCR5的帮助下破坏免疫系统。

“柏林病人”和“伦敦病人”提示

那么,如果没有CCR5的帮助,我们能阻止艾滋病毒的传播吗?事实正是如此。随后的研究发现,CD4阳性的t细胞与CCR5-δ32突变纯合,具有抵抗艾滋病毒感染的能力。这种基因突变后,免疫细胞表面的CCR5受体将发生变化,艾滋病毒表面的蛋白质与CD4阳性t细胞表面的受体的结合不能照常进行。

2007年,“柏林白血病和艾滋病患者”在接受CCR5-δ32突变造血干细胞移植后实现了“功能治愈”。这个名叫蒂姆西布朗的病人患有艾滋病和白血病。2007年,他在柏林接受了放射治疗和造血干细胞移植。CCR 5-δ32突变的造血干细胞移植成功后,体内可分化为CCR 5-δ32突变的T细胞。因此,这种治疗方法不仅能治愈白血病,还能治愈艾滋病。2019年,“伦敦病人”一案证明,“柏林病人”以前不是这样。因此,通过基因编辑剔除成人造血干细胞上的CCR5基因,并将编辑后的细胞移植到艾滋病患者体内,可能成为艾滋病“功能治疗”的新策略。

基因编辑:新的治疗策略“适合“干细胞移植疗法”的细胞从何而来?即使CCR 5-δ32突变率高的白种人,纯合概率也只有1%,这是非常罕见的。因此,研究人员认为,这种“突变”可以人工创造,然后移植给病人吗?

当然!这正是邓鸿逵教授的研究小组采用的计划。敲除成人造血干细胞上的CCR5基因,结合已成熟并在临床上应用的造血干细胞移植技术,将编辑后的细胞移植给患者。造血干细胞在患者体内增殖和分化,最终能够形成抵抗艾滋病毒感染的免疫细胞。更重要的是,该策略编辑成人细胞,不会传给后代,没有伦理问题,是一个理想的治疗策略!由

CRISPR: gene

CRISPR编辑的剪刀是原核生物(如细菌)基因组中的重复序列,其中含有攻击细菌的病毒基因片段。它是怎么变成“剪刀”的?这也从它的功能开始。

当病毒攻击目标细胞时,它会将其脱氧核糖核酸整合到宿主细胞中。面对这种“不速之客”,细菌会用各种方法“清理门户”,CRISPR/Cas9系统就是其中之一。这是细菌中存在的一种获得性免疫机制,它可以识别外来的脱氧核糖核酸并记录下来。后来,如果同一种病毒再次“入侵”,这种机制可以立即识别它,破坏它的脱氧核糖核酸,并防止自己成为“病毒工厂”。

CRISPR机制在自然环境中可以清除外来的脱氧核糖核酸片段,是细菌保护自己的“宝剑”。在研究人员手中,它已经成为基因编辑的“剪刀”。2017年,邓鸿魁的研究小组利用CRISPR/Cas9建立了人类造血干细胞基因编辑技术体系。利用这项比传统基因编辑组技术更容易使用、更便宜的技术,他们完成了人成体造血干细胞上CCR5基因的敲除。

除了精确的“剪刀”,研究团队还有“额外的技能包”:通过缩短细胞中Cas9的持续时间和引入配对gRNA等策略,他们实现了极低的失败率和高效的基因编辑。然而,Cas9-gRNA核糖核蛋白复合物通过非病毒转染被递送到细胞中,这也避免了外源性脱氧核糖核酸的引入,从而使得治疗结果更加可靠。

临床治疗的黎明

2017年,邓鸿魁的研究小组优化了技术体系,致力于该技术的临床应用。在获得原解放军307医院伦理委员会批准后,研究小组在ClinicalTrials.gov网站上进行了临床研究注册。

2017年至2019年9月,研究组进行了临床实验,采集艾滋病白血病患者动员的外周血,获取CD34阳性造血干细胞,编辑其基因,然后再注入阴性细胞患者体内。移植前结果表明,CCR5基因对CD34细胞的敲除效率达到17.8%。移植后,病人的白血病缓解了!

随后19个月的临床观察发现,患者短期停止服用抗艾滋病药物后,CD4细胞中的CCR5基因编辑效率显着提高,证明了CCR5基因编辑的T细胞在一定程度上表现出抗艾滋病感染的能力。重要的是,基因编辑的效果在血细胞中一直是稳定的,没有发现基因编辑造成的缺失目标和其他副作用!

这项长期工作初步证明了基因编辑造血干细胞在临床应用中的可行性和安全性,必将促进和推动这项技术的临床应用。

除艾滋病和白血病外,其他与血液系统相关的疾病,如β地中海贫血等。都希望看到以CRISPR为代表的基因编辑技术临床治疗的曙光!

关于研究的未来,邓鸿奎教授表示,应采用多种方法优化基因编辑造血干细胞移植方案,以降低失败率,实现100%的敲除效率。

(责任编辑:DF406)